所有**藥都是**療法？

昨天《Science Translational Medicine》發(fā)表一篇評論文章點評同期發(fā)表的一篇關(guān)于T-DM1 在乳腺癌動物模型的原創(chuàng)文章。T-DM1（商品名Kadcyla）是赫賽汀與細胞毒**emtansine組成的抗體-**偶聯(lián)**（ADC），已經(jīng)上市用于HER2陽性晚期乳腺癌。原來認為的機理是赫賽汀選擇性地和HER2結(jié)合，然后內(nèi)化，釋放細胞毒emtansine殺死癌細胞，這樣比系統(tǒng)給藥emtansine的**性更好。原來以為這是故事的結(jié)尾，但這篇文章認為這可能只是故事的開頭，因為在小鼠實驗中腫瘤細胞被殺死后腫瘤組織的**細胞不僅顯著增加，而且都被激活。難道所有****都有這個**成分？

首先得說說這兩篇文章的關(guān)系。那篇原創(chuàng)文章是瑞士和德國的科學(xué)家所寫，但使用羅氏的**Kadcyla。而那篇評論文章作者是羅氏員工，這當(dāng)然不是不允許，但大家應(yīng)該知道這種關(guān)系不一定能保持完全中立。

現(xiàn)在**療法比較成功的腫瘤是那些**細胞比較容易侵入的腫瘤，如黑色素瘤和肺癌。乳腺癌除了三陰性乳腺癌外**細胞侵入較難，所以哨卡抑制劑效果不佳。乳腺癌是*大、*致命的腫瘤之一，如果能通過化療打開腫瘤組織對**系統(tǒng)的防范那將是一個重要的突破。在這篇原創(chuàng)文章中，T-DM1**不僅增加腫瘤組織的CD4+/CD8+ T細胞數(shù)量，而且IFN分泌增加，說明這些**細胞被激活。當(dāng)然CTLA4/PD1表達也增加，這也是**系統(tǒng)被激活的一個標志因為這些控制系統(tǒng)在**激活時也要啟動以保證**應(yīng)答失控。但是如果聯(lián)合使用CTLA4/PD1抗體則可以進一步激活**系統(tǒng)。事實證明T-DM1和CTLA4/PD1抗體聯(lián)用顯著延長移植乳腺癌細胞的小鼠壽命，而且產(chǎn)生**記憶。另一個意外發(fā)現(xiàn)是進入腫瘤的CD4+多是Treg，但這這個環(huán)境中Treg并沒有抑制CD8+細胞活性。

臨床上也發(fā)現(xiàn)使用Kadcyla的確可以增加腫瘤組織CD4+/CD8+細胞數(shù)量，只是沒有動物實驗顯著，但這顯然為**療法的理性復(fù)方組合提供一個方向。羅氏雖然是**藥大佬，但在**療法的競爭中稍稍落后。Kadcyla雖然已經(jīng)上市，但被英國的NICE認為價格與價值不符。所以Kadcyla與**療法如哨卡抑制劑的組合是這個產(chǎn)品未來的一個重要成長方向。Kadcyla是**個真正成功的ADC，上市不過兩年時間，而CTLA4/PD-1抗體也同樣年輕、沒準更具顛覆性。這兩類**都與傳統(tǒng)**有較大區(qū)別，如果二者聯(lián)用成為**主流那將是真正的高科技。

那么是不是所有**藥都是**療法呢？這個問題一時半會兒還說不清楚。當(dāng)然很早就有人指出化療的療效有**系統(tǒng)的功勞，具體貢獻多大就不好定量了。但這的確為**藥的研發(fā)提出一個重要問題。臨床前很多模型用的是失去**功能的裸鼠，但如果**系統(tǒng)是療效的一部分這個臨床前體系需要改進。如果用和臨床實際情況正相反的模型都能找到那么多**藥，那么以后是否**藥的研發(fā)成功率會有大幅度提高？ 希望多年以后我們回顧這段歷史會感慨“do you remember 30 years ago people were freaked out about cancer？ That was hilarious?！?